Alport综合征诊断和治疗共识

医脉通肾内频道 5月16日

Alport 综合征（Alport syndrome）亦称遗传性进行性肾炎，临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现。为进一步提高和规范临床对Alport综合征的诊断和治疗，Alport 综合征诊疗共识专家组发布了最新专家共识。

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诊断标准

1. 主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，具有以下任一条即可疑诊Alport综合征：

➤ Alport综合征家族史；

➤ 无明显其他原因的血尿、肾衰竭家族史；

➤ 耳聋、圆锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。

2. 主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，符合以下标准任一条即可确诊Alport综合征：

➤ 肾小球基底膜（GBM）Ⅳ型胶原α3、α4、α5 链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜（EBM）Ⅳ型胶原α5链免疫荧光染色异常；

➤ 肾组织电镜示GBM致密层撕裂分层；

➤ COL4A5 基因具有一个致病性突变或COL4A3 或者COL4A4基因具有两个致病性突变。

建议对每一Alport综合征家系均进行遗传型诊断，以利于对先证者进行预后评估和先证者及其家系进行遗传咨询。进行遗传型诊断可借助系谱图分析、组织（肾组织和/或皮肤组织）基底膜α（Ⅳ）链免疫荧光染色以及COL4An基因分析（见图1）。

图1 Alport综合征诊断流程图；*对于组织α5（Ⅳ）链免疫荧光学检查或肾活检组织电镜检查或COL4An（n=3，4，5）基因检测正常的患者，并不能完全除外Alport综合征。有条件进行皮肤组织α5（Ⅳ）链免疫荧光学检查者，建议首先进行该项检查。如果该项检查结果异常，则诊断为X 连锁显性遗传型Alport 综合征；如果该项检查结果正常，建议进行肾活检和/或基因检测。基因检测结果的判断最好由具备临床遗传学知识的医生进行

02

鉴别诊断

1. 与导致持续性家族性血尿的疾病鉴别

可以分为两大类，首先肾小球源性血尿，病因包括薄基底膜肾病（TBMN）、家族性IgA肾病、非肌性肌球蛋白重链9 基因（MYH9）相关疾病、致密物沉积病、家族性溶血尿毒症性综合征等。其次非肾小球源性血尿，病因包括常染色体显性遗传性多囊肾、镰状细胞贫血病、家族性高钙尿症或家族性尿石症等。

2. 与导致肾衰竭合并耳聋的疾病鉴别

MYH9 基因相关疾病、肾单位肾痨、Bartter 综合征、MELAS 综合征、Fabry 病、腮-耳-肾综合征（Branchio-oto-renalsyndrome）、Townes-Brock 综合征、CHARGE 综合征、Kallmann 综合征、Muckle.Wells综合征等。

3. 与导致GBM 分层的疾病鉴别

MYH9 基因相关疾病、Pierson 综合征、Nail.patella 综合征、Frasier 综合征、Galloway.Mowat综合征、CD151基因突变等。

03

Alport综合征的治疗

治疗目的为控制尿蛋白，预防肾小管上皮细胞损伤，抑制肾间质纤维化，减慢进展至肾衰竭的速度，维持肾功能。

1. 药物治疗建议

开始用药指证：尿蛋白肌酐比大于0.2 mg/mg 或尿蛋白定量大于4 mg/m2/h 的Alport 综合征患儿需要治疗；具有微量白蛋白尿的男性患儿有以下情况之一时需治疗：

➤ 缺失突变；

➤ 无义突变；

➤ 剪接突变；

➤ 家系中有30岁前肾衰竭的家族史。

2013 年国际Alport 综合征专家组发表的诊治建议将治疗药物分为一线和二线用药，其中一线治疗应用ACEI，这类药物包括雷米普利、依那普利等，以雷米普利为参考，建议用药剂量（年龄＜18岁）见表1。

表1 Alport综合征一线治疗药物（ACEI）

二线治疗应用ARB 和醛固酮受体拮抗剂；常用的ARB类药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等。以氯沙坦为参考，建议用药剂量（年龄＜18岁）见表2。

表2 Alport综合征二线治疗药物（ARB）

螺内酯在10岁至20岁患者的用量为25 mg/d，小于10岁患者减量。长期应用ACEI或ARB类药物后，血清醛固酮水平在治疗初期有所下降，但随后又上升并超过基线值，将这种现象定义为“醛固酮逃逸”，醛固酮逃逸可以使接受ACEI类药物治疗的患儿出现持续性的蛋白尿，因此螺内酯可以联合ARB 类药物或者单独用于二线治疗。

ACEI类药物的不良反应包括直立性低血压、干咳、血管性水肿、高钾血症等；ARB 类药物不良反应相对较少，但与ACEI 联合应用时可增加急性肾损害风险（血肌酐明显升高甚至需要透析），并出现低血压、晕厥、高钾血症等；同时，对有生育需要的育龄期妇女，应谨慎使用ACEI 和ARB；长期使用螺内酯可导致高钾血症、男性乳房发育，急性肾功能不全；因此，建议接受治疗的Alport 患者注意监测血钾及血清肌酐。

2. 肾脏替代治疗建议

进展至ESRD的Alport 综合征患者须要肾脏替代治疗，包括透析（血液透析或腹膜透析）和肾移植。总的来说，Alport综合征患者有很好的移植效果，最近的研究表明，Alport 综合征患者肾移植后20 年的存活率为70.2%，移植肾的存活率为46.8%，然而，其他肾脏疾病患者肾移植后20 年的存活率仅为44.8%，移植肾的存活率为30.2%。可见Alport综合征患者进行肾移植治疗的效果优于其他肾脏疾病的肾移植效果。需要指出的是，Alport 综合征患者进行肾移植要注意以下特殊问题：

➤ 关于供体的选择：除了常规供体外，杂合的COL4A5基因女性携带者如患者的母亲，如果临床表现没有蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳聋，可以作为供肾者，而男性Alport综合征不能作为供肾者，因为他们可能处于肾脏疾病的进展期，移植肾脏的存活期下降；

➤ 有3%～5%接受肾移植的Alport综合征患者移植后体内产生针对移植的正常肾脏中肾小球基底膜的抗体，进而发生抗肾小球基底膜肾炎，致使移植失败，且大多数（约75%）均在肾移植后1年内发生，再移植可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。由于可能出现抗肾小球基底膜肾炎，建议移植后密切追踪血清抗肾小球基底膜抗体、尿常规及肾功能至少1年。

来源：Alport 综合征诊断和治疗专家推荐意见.中华肾脏病杂志.2018;34(3):227-231.